Agoniści GLP-1 - nowoczesne leki stosowane w terapii otyłości i cukrzycy

Substancje z grupy agonistów GLP-1 są stosowanymi od niedawna lekami wspomagającymi terapię cukrzycy typu drugiego oraz otyłości. W ostatnim czasie na polski rynek trafiło kilka preparatów, które w swoim składzie mają substancje zaliczane do agonistów GLP-1. Jakie są mechanizmy i ich działania i kto może je przyjmować?

Leki z grupy agonistów receptora GLP-1 - co to za substancje?

Aby zrozumieć, Jak działają leki z tej grupy, warto najpierw opisać naturalny mechanizm regulacji poziomu cukru w organizmie, znany jako "układ inkretynowy".
Odpowiedź insulinowa, która powstaje na skutek wprowadzenia glukozy do organizmu, jest znacznie silniejsza, jeśli glukoza ta jest podawana drogą pokarmową niż np. dożylnie. Zjawisko to, nazywane "efektem inkretynowym", odpowiada za znaczną część wydzielania insuliny po posiłku u zdrowych osób.

Odpowiedzialne za ten efekt są hormony inkretynowe - głównie glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz glukozozależny peptyd insulinotropowy (GIP), które są wydzielane przez komórki jelit w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Natomiast u pacjentów z cukrzycą typu 2 efekt inkretynowy jest upośledzony,  dlatego w terapii stosowane są leki naśladujące działanie hormonów inkretynowych.

Problemem jest jednak fakt, że naturalny, produkowany przez organizm hormon GLP-1 ma bardzo krótki okres półtrwania, wynoszący zaledwie 1-2 minuty, co sprawia, że nie może być wykorzystywany jako lek.

Jakie substancje z grupy są stosowane w praktyce klinicznej? 

Rozwój tej grupy leków jest możliwy dzięki głębszemu zrozumieniu mechanizmów chorób metabolicznych. Początkowo celem było głównie naśladowanie poposiłkowego działania GLP-1 w celu kontroli glikemii.
 Stworzenie leków długo działających, podawanych raz w tygodniu, pozwoliło na stabilną, całodobową aktywację receptorów. Ujawniło to dodatkowe, trwałe korzyści, takie jak systematyczna redukcja masy ciała i, co kluczowe, udowodniony w badaniach klinicznych wpływ na redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego. 
Najnowszym kierunkiem badań jest opracowanie podwójnych agonistów, co świadczy o przejściu od maksymalizacji działania jednego szlaku hormonalnego do próby odtworzenia bardziej złożonej, fizjologicznej odpowiedzi organizmu.   

Do najważniejszych substancji z tej grupy należą:

- Tirzepatyd: Podwójny agonista receptorów GIP i GLP-1. Po pierwsze, jego działanie polega na jednoczesnej aktywacji obu szlaków inkretynowych, co ma na celu naśladowanie działania obu naturalnych hormonów. Po drugie, zgodnie z ChPL, jest wskazany w leczeniu niedostatecznie kontrolowanej cukrzycy typu 2 oraz do kontroli masy ciała - tirzepatyd na odchudzanie stosuje się u dorosłych z otyłością lub nadwagą współwystępującą z innymi chorobami.
- Liraglutyd: Analog GLP-1 podawany w formie wstrzyknięć raz na dobę. Zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) jest wskazany w leczeniu cukrzycy typu 2 (w monoterapii lub terapii skojarzonej) oraz do kontroli masy ciała u dorosłych i młodzieży z otyłością lub nadwagą i chorobami współistniejącymi.   
- Semaglutyd: Długo działający analog GLP-1, dostępny w formie wstrzyknięć podskórnych raz w tygodniu oraz w formie doustnej. Zgodnie z ChPL jest zarejestrowany w leczeniu niedostatecznie kontrolowanej cukrzycy typu 2 oraz w osobnej rejestracji do kontroli masy ciała u dorosłych i młodzieży z otyłością lub nadwagą i schorzeniami towarzyszącymi.   

Jak działają agoniści GLP-1? Wielokierunkowy wpływ na organizm

Główny mechanizm działania leków z tej grupy polega na inteligentnej regulacji gospodarki węglowodanowej:

1. Stymulacja wydzielania insuliny w sposób zależny od glukozy. Leki takie jak semaglutyd, liraglutyd czy tirzepatyd pobudzają komórki beta trzustki do produkcji insuliny tylko wtedy, gdy stężenie glukozy we krwi jest podwyższone, na przykład po posiłku. Kiedy poziom cukru wraca do normy, stymulacja ustaje. Dzięki temu ryzyko wywołania hipoglikemii (niebezpiecznego spadku poziomu cukru) jest niskie, gdy leki te są stosowane w monoterapii.   
2. Hamowanie wydzielania glukagonu. Glukagon to hormon, który podnosi poziom cukru we krwi poprzez stymulację wątroby do uwalniania zmagazynowanej glukozy. Analogi GLP-1 hamują jego wydzielanie, gdy stężenie cukru jest wysokie, co dodatkowo przyczynia się do obniżenia glikemii.   
3. Ochrona komórek beta trzustki. Badania na modelach zwierzęcych i komórkowych sugerują, że agoniści receptora GLP-1 mogą wykazywać działanie ochronne na komórki beta trzustki, hamując ich obumieranie i wspierając ich funkcjonowanie.   
4. Mechanizmy prowadzące do redukcji masy ciała: Wpływ agonistów GLP-1 na masę ciała jest równie złożony i wynika z działania zarówno na układ pokarmowy, jak i na mózg.
5. Spowolnienie opróżniania żołądka. Leki te powodują, że treść pokarmowa dłużej pozostaje w żołądku. Prowadzi to do wolniejszego wchłaniania glukozy po posiłku oraz do dłuższego utrzymywania się uczucia sytości po jedzeniu. 
6. Działanie na ośrodkowy układ nerwowy. Receptory GLP-1 znajdują się w kluczowych obszarach mózgu odpowiedzialnych za regulację apetytu takich jak podwzgórze. Ich aktywacja przez opisywane leki prowadzi do zmniejszenia uczucia głodu i zwiększenia uczucia sytości. Ten centralny sygnał wzmacnia efekt wywołany w żołądku.
7. Wpływ na preferencje żywieniowe: Niektóre dane wskazują, że leki te mogą zmniejszać ochotę na pokarmy wysokotłuszczowe i wysokokaloryczne, wpływając na tzw. układ nagrody w mózgu.
 

Rola zmiany stylu życia w terapii cukrzycy i otyłości

Należy stanowczo podkreślić, że żadna, nawet najnowocześniejsza farmakoterapia, nie zastąpi trwałej zmiany stylu życia. Zbilansowana dieta i regularna aktywność fizyczna nadal są podstawą leczenia cukrzycy typu 2 i otyłości, a leki stanowią narzędzie wspomagające ten proces. We wszystkich oficjalnych wskazaniach rejestracyjnych omawianych leków podkreśla się, że są one stosowane jako uzupełnienie, a nie zamiennik diety i wysiłku fizycznego.

Warto też pamiętać, że leki z tej grupy są w Polsce wydawane jedynie na receptę. Ocena, czy w konkretnym przypadku można je przyjmować, zależy od opinii lekarza, który po zapoznaniu się z wynikami badań i dokumentacją pacjenta może zaproponować wdrożenie takiego leczenia.

Działania niepożądane leków z grupy agonistów GLP-1

Warto podkreślić, że leki z tej grupy, podobnie jak większość leków może wykazywać działania niepożądane. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane mają charakter żołądkowo-jelitowy i obejmują nudności, wymioty, biegunkę oraz zaparcia. Zazwyczaj mają one łagodne lub umiarkowane nasilenie i charakter przemijający, występując głównie na początku leczenia. 

Do rzadszych, ale poważnych działań niepożądanych, które wymagają uwagi, należą:

- Ostre zapalenie trzustki - pacjenci powinni być poinformowani o charakterystycznych objawach, takich jak silny, uporczywy ból brzucha i w razie ich wystąpienia niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.   
- Choroby pęcherzyka żółciowego - odnotowano przypadki kamicy żółciowej i zapalenia pęcherzyka żółciowego.
- Hipoglikemia - ryzyko wystąpienia niskiego poziomu cukru we krwi jest niewielkie, gdy leki te stosowane są w monoterapii. Jednakże ryzyko to znacząco wzrasta w przypadku terapii skojarzonej z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną.

Nowoczesna farmakoterapia może być wsparciem dla wielu pacjentów z cukrzycą typu drugiego oraz otyłością, należy jednak pamiętać, że stosowanie takich leków musi odbywać się pod kontrolą lekarza i być elementem szerszej strategii terapeutycznej.

Bibliografia:
1. Europejska Agencja Leków. Charakterystyka Produktu Leczniczego Saxenda. 2019. https://www.ema.europa.eu/pl/documents/product-information/saxenda-epar-product-information_pl.pdf
2. Europejska Agencja Leków. Charakterystyka Produktu Leczniczego Rybelsus. 2022. https://e-pzwl.pl/videoconf/wp-content/uploads/2022/02/Rybelsus_ChPL.pdf
3. Europejska Agencja Leków. Charakterystyka Produktu Leczniczego Mounjaro. 2023 https://ec.europa.eu/health/documents/communityregister/2023/20231211161235/anx_161235_pl.pdf
4. Xie Y, Choi T, Al-Aly Z. Mapping the effectiveness and risks of GLP-1 receptor agonists. Nature Medicine 2025;31(3):951-962.